感染了人免疫缺陷病毒（HIV）的患者，尽管接受积极的药物治疗，其体内病毒仍难以清除。日前，加拿大学者报告，病毒难以清除的问题不在于抗逆转录病毒药物的效力不够，而是因为HIV能够隐藏在人体的两种记忆T细胞内。这一发现将为治疗HIV感染、清除体内病毒提出新思路。
体内HIV藏身潜伏池
目前，临床治疗HIV感染，都提倡用高效抗逆转录病毒疗法（HAART）抑制病毒复制，降低人体内病毒载量。但这样的疗法却无法完全清除人体内的HIV，因为HIV可藏身于人体内的病毒潜伏池（reservoir）中。HIV潜伏池主要指被潜伏感染的静息记忆CD4+T细胞，携带整合形式的病毒基因组，缺乏合成病毒蛋白的能力。
曾有研究表明，CD4+T细胞耗竭（depletion）与病毒潜伏池大有关，而早期开展HAART可增加CD4+T细胞计数，从而减小潜伏池“尺寸”。
当前用于治疗HIV感染和艾滋病的HAART只能减少HIV病毒载量和增加CD4+T细胞计数，无法消灭隐藏在潜伏池中的HIV病毒。这些以整合入细胞基因形式“潜伏”的病毒，使得被感染者在接受治疗后能好转，却无法痊愈。一旦这些潜伏病毒因为停药或其他原因被激活，将能制造出新的病毒颗粒，再次引起新一轮的HIV感染症状。如果这些潜伏病毒出现突变，还有可能造成耐药，导致HIV感染的干预控制更加困难。
HIV潜伏池主要为两种T细胞
此次加拿大和美国学者联合研究发现，HIV在人体内主要潜伏于两种类型的T细胞中，分别为中央记忆T细胞（TCM）和瞬间记忆T（TTM）细胞。在HAART治疗成功的HIV感染者中取CD4+T细胞，检测发现，TCM和TTM这两种潜伏宿主细胞中均有HIV前病毒DNA，可制造出有感染力的病毒颗粒。检测还显示，淋巴组织环境是HIV偏爱的“潜伏地”。
与CD4+T细胞计数相关
早期开展HAART可以提高患者的CD4+T细胞计数，研究者发现，CD4+T细胞计数可以改变潜伏池的“尺寸”和“组成”。CD4+T细胞计数高的患者体内HIV潜伏池主要在TCM细胞中，且潜伏池更小。相反，CD4+T细胞计数低者，HIV主要潜伏在TTM细胞中，且潜伏池尺寸更大。进一步检测发现，HIV潜伏的TTM和TCM细胞的增殖能力都处于低至中等水平，但却可以持续进行。这保证了HIV DNA 可以持续通过有丝分裂整合入宿主细胞。
TCM有助HIV持续存在
研究者又在对HAART应答良好的HIV感染者和体内CD4+T细胞处于高增殖状态的感染者中进行检测，发现TCM和TTM细胞的HIV基因序列相似程度在T细胞高增殖状态者体内较高。研究者推测，当感染者的残留免疫能力被激活时，细胞增殖水平高可促进TCM细胞向TTM细胞分化，从而导致两种细胞内的HIV 基因序列更加相似。因此，TCM细胞被认为是更“源头”的潜伏池，可以在低增殖状态下持续保证HIV DNA存在于人体内。
TTM维持潜伏池“尺寸”
TTM细胞则通过增殖保证HIV潜伏池的“尺寸”。研究者还发现，白介素7（IL-7）可通过内稳态机制维持被感染的T细胞水平，促进记忆T细胞的增殖，尤其是TTM细胞的增殖，进而保证HIV潜伏池的“尺寸”和遗传稳定性。
相关链接
当前对抗HIV感染的主流疗法仍是高效抗逆转录病毒治疗（HAART），即联合应用几种抗逆转录病毒药物。根据WHO 2006年修订的抗逆转录病毒治疗指南，当前治疗HIV感染可用的药物主要有核苷逆转录抑制剂（NTRI）、非核苷逆转录抑制剂（NNTRI）、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、成熟抑制剂等，分别针对HIV本身在复制过程中的逆转录、蛋白合成和组装、病毒入侵宿主细胞和病毒成熟等过程（上图），尚没有考虑针对潜伏池细胞的治疗策略。
清除HIV关键在清除潜伏池
研究者最引以为豪的发现，莫过于HIV在人体内难以清除的原因。如研究者塞克里（Sekaly）教授所说，人们一直认为，只要不断加强抗逆转录病毒药物的效力，最终将能够完全清除人体内HIV。然而他们的这个发现却证实，病毒不易被清除是因为隐藏在TCM和TTM两种细胞中。TCM细胞的增殖水平低，但可长期生存，因此是人体内HIV的长期潜伏细胞。在对HAART应答良好且CD4+T细胞计数正常的感染者中，这是主要的潜伏池。在CD4+T细胞计数低的感染者中，主要的潜伏池由TTM细胞组成。TTM细胞通过内稳态增殖机制而保证数量上的稳定，从而保证潜伏池尺寸和基因序列的稳定。该发现再次强调了早期开展治疗的重要性，因为早期治疗可以减小TTM潜伏池的尺寸。
Sekaly教授说，这个结果启发人们，对抗HIV病毒可能需要换个思路——不是寻找强力抗病毒药物，而是靶向清除潜伏病毒的细胞。研究者提出，采用细胞毒性T淋巴细胞（CTL）靶向杀伤感染的TCM细胞，采用IL-7抑制剂阻止TTM细胞的增殖，将能够有效清除HIV在体内的潜伏池。这两种方法联合HAART，将使“清除体内HIV”成为可能。 Sekaly教授表示，虽然这一发现要转化成临床成果仍需时日，但他对此非常乐观，因为“至少我们有了一个明确的目标”。（阿信） 责任编辑 常聪（转自中国医学论坛报）